Suomalaistutkimus tunnisti yleisen kuulosairauden tautigeenejä

FinnGen-tutkimusryhmä on tunnistanut 27 perinnöllistä riskitekijää kuuloluiden toimintaa häiritsevälle ja siten kuulon heikentymistä aiheuttavalle sairaudelle, otoskleroosille. Osa tunnistetuista geenivirheistä on erityisesti suomalaiselle väestölle tyypillisiä.
Henkilö yrittää kuulla paremmin, pitäen kättä korvan takana.
Mostphotos

Helsingin yliopiston johtamassa tutkimuksessa löydettiin 23 uutta ja vahvistettiin neljä aiemmin tunnistettua otoskleroosiriskiin liittyvää geenialuetta. Tunnistetut geenit säätelevät kuuloluiden kehittymistä.

Otoskleroosi on yleisin hoidettava kuulonalenema. Tauti on kaksi kertaa yleisempi naisilla kuin miehillä. Sairauden syynä on kuuloluuketjun toiminnan häiriintyminen poikkeavan luunmuodostuksen vuoksi ja sen oireena on jo suhteellisen nuoressa iässä alkava kuulon huonontuminen.

Perintötekijöiden tiedetään vaikuttavan sairastumisriskiin, sillä jopa puolella potilaista on tautia sairastava perheenjäsen. Myös kuuluisan, nuorena kuuroutuneen säveltäjän Ludwig van Beethovenin oletetaan sairastaneen otoskleroosia.

Suomalaisvetoisen tutkimusryhmän Nature Communications –tiedelehdessä nyt julkaisemat tulokset lisäävät otoskleroosin tunnettujen perinnöllisten riskitekijöiden määrää moninkertaiseksi.

Suomessa yleinen MEPE-geenin mutaatio lisää tautiriskiä merkittävästi

Tutkimuksen perusteella otoskleroosin geneettisiä riskitekijöitä on useita ja ne ovat väestössä yleisiä. Niistä jokainen lisää otoskleroosin riskiä vain vähän.

Erityisen mielenkiintoiseksi osoittautui MEPE-geenin mutaatio, joka esiintyy noin yhdellä kolmestasadasta suomalaisesta, mutta on hyvin harvinainen muualla maailmassa. Mutaatio muuttaa geenin koodaaman proteiinin rakennetta ja nostaa tautiriskiä moninkertaiseksi.

MEPE-mutaation ja otoskleroosin yhteyttä selvitettiin yhteistyössä Stanfordin yliopiston tutkijoiden kanssa. Tutkimalla MEPE-proteiinin esiintymistä hiiren sisäkorvaa ympäröivässä luisessa kapselissa, geenin havaittiin ilmenevän sekä kehittyvissä että kypsissä luusoluissa.

“Usein biopankkeihin perustuvat genomitutkimukset paikantavat laajoja geenialueita, mutta eivät varmuudella pysty nimeämään yksittäisiä geenejä taudin aiheuttajaksi. Yhdistämällä koeasetelmia pystyimme osoittamaan MEPE-geenin todennäköiseksi tautigeeniksi,” kertoo tutkimuksen toteuttanut tutkijatohtori Joel Rämö Helsingin yliopiston Suomen molekyylilääketieteen instituutista FIMMistä.

 

TGFβ-signalointireitti on lupaava kohde lääkekehitykselle

Biopankkinäytteisiin liitetyt laajat terveysrekisteritiedot mahdollistivat tutkijoille otoskleroosin ja muiden luusairauksien perinnöllisen riskin vertailun. Tulokset osoittivat selkeän yhteyden. Esimerkiksi MEPE-geenin mutaation havaittiin lisäävän myös luunmurtumien riskiä.

Yhteensä kaksitoista tunnistetuista geenialueista säätelee sekä otoskleroosiriskiä että luun rakennetta muualla kehossa. Geenialueista viisi liittyy yleisemmin luunmuodostusta säätelevään niin kutsuttuun Transforming growth factor beta (TGFβ) -signalointireittiin. Mutaatiot näissä geeneissä voivat altistaa myös vakaville luustosairauksille.

Otoskleroosiin ei ole toistaiseksi lääkehoitoa. Sairautta voidaan hoitaa ääntä vahvistavilla kuulokojeilla sekä toimenpiteillä, joissa asennetaan proteesi korvaamaan kuuloluuketjun liikkumattomaksi kiinnittynyt osa. Lääkekehitystä on hidastanut epävarmuus taudin syntymekanismeista.

TGFβ-signaalireitti liittyi otoskleroosiriskiin poikkeuksellisen selvästi. Signaalireittiin vaikuttavia lääkemolekyylejä on jo kehitetty muiden sairauksien hoitoon. Tutkimus toivottavasti herättää kiinnostusta samojen molekyylien tutkimiseen myös otoskleroosin hoitoa varten, Joel Rämö sanoo.

Löydökset mahdollisti laaja kansainvälinen tutkimusyhteistyö, jossa verrattiin yli 3500 otoskleroosipotilaan ja yli 860 000 kontrollihenkilön geenitietoja. Tutkimushenkilöt olivat antaneet biopankkinäytteen joko Suomessa, Virossa tai Iso-Britanniassa.

– Tutkimustuloksia voidaan pitää merkittävinä, koska tehokasta lääkehoitoa otoskleroosiin ei ole ja kirurgia on nykyisin ainoa tehokas hoito. Taudin perinnöllisen luonteen takia mahdollisia hoitokohdegeenejä on kuitenkin jatkuvasti etsitty. Nyt saavutetut tulokset antavat aihetta jatkotutkimuksille, joiden avulla toivottavasti voidaan löytää uusia keinoja tämän verrattain nuoreen väestönosaan keskittyvän taudin aiheuttaman kuulonaleneman ehkäisyksi, toteaa tutkimukseen osallistunut professori, ylilääkäri Antti Mäkitie Helsingin yliopistosta ja HUSista.

Kansainvälistä tutkimusta johtivat tutkijat Helsingin yliopiston Suomen molekyylilääketieteen instituutista (FIMM) ja HUS Helsingin yliopistollisesta sairaalasta. Tutkimus tehtiin yhteistyössä Tarton Yliopiston, MIT:n ja Harvardin Broad-instituutin, Massachusettsin keskussairaalan ja Stanfordin yliopiston tutkimusryhmien kanssa.

 

Alkuperäinen julkaisu:

Genome-wide Screen of Otosclerosis in Population Biobanks: 27 Loci and Shared Associations with Skeletal Structure. Rämö J.T., Kiiskinen T., Seist R., Krebs K., Kanai M., et al. Nature Communications 2023. DOI: 10.1038/s41467-022-32936-3

 

Yhteystiedot:

 

Antti Mäkitie, Professori, ylilääkäri

Korva-, nenä- ja kurkkutautien klinikka

Helsingin yliopisto ja HUS

s-posti: antti.makitie@hus.fi

Puh.: +358 44 32 22 051

 

Joel Rämö, Tutkijatohtori

Suomen molekyylilääketieteen instituutti, HiLIFE, Helsingin yliopisto ja Broad-Instituutti, USA

s-posti: joel.ramo@helsinki.fi

Puh: +358 50 558 2214