En finsk studie identifierade gener för en vanlig hörselsjukdom

I en forskning ledd av Helsingfors universitet hittades 23 nya och bekräftades fyra tidigare identifierade genområden relaterade till otosklerosrisk. De identifierade generna reglerar utvecklingen av hörselbenen.

Otoskleros är den vanligaste behandlingsbara hörselnedsättningen. Sjukdomen är dubbelt så vanlig hos kvinnor som hos män. Orsaken till sjukdomen är störningar i hörselbenskedjans funktion på grund av onormal benbildning, och dess symtom inkluderar försämrad hörsel som börjar vid relativt ung ålder.

Ärftliga faktorer anses påverka risken för att insjukna, eftersom upp till hälften av patienterna har en släkting som lider av sjukdomen. Även den välkände tonsättaren Ludwig van Beethoven, som förlorade hörseln i ung ålder, antas ha lidit av otoskleros.

De resultat som publicerats av en finskdriven forskningsgrupp i tidskriften Nature Communications ökar det kända antalet ärftliga riskfaktorer för otoskleros mångfalt.

I Finland ökar en vanlig mutation i MEPE-genen sjukdomsrisken avsevärt

Enligt forskningen finns det flera genetiska riskfaktorer för otoskleros, och de är vanliga i befolkningen. Var och en av dem ökar risken för otoskleros endast marginellt.

Särskilt intressant visade sig vara mutationen i MEPE-genomet, som förekommer hos cirka en av trehundra finländare men är mycket ovanlig i resten av världen. Mutationen förändrar strukturen hos det protein som genen kodar för och ökar sjukdomsrisken mångfalt.

Sambandet mellan MEPE-mutationen och otoskleros undersöktes i samarbete med forskare från Stanford University. Genom att studera förekomsten av MEPE-proteinet i den beniga kapseln som omger musens inneröra upptäcktes att genen uttrycktes både i utvecklande och mogna benceller.

– Ofta lokaliserar genomstudier baserade på biobanker stora genområden, men kan inte med säkerhet namnge enskilda gener som orsak till sjukdomen. Genom att kombinera experimentella uppställningar kunde vi påvisa att MEPE-genen sannolikt är en sjukdomsorsakande gen, säger forskardoktor Joel Rämö från Helsingfors universitets Institut för molekylärmedicin vid FIMM.

Signalvägen för TGFΒ är en lovande måltavla för läkemedelsutveckling

De omfattande hälsoregisteruppgifter som är kopplade till biobanksprover möjliggjorde för forskare att jämföra ärftlig risk för otoskleros och andra bensjukdomar. Resultaten visade en tydlig koppling. Till exempel visades att mutationen i MEPE-genen även ökar risken för benskador.

Sammanlagt reglerar tolv av de identifierade genområden både otosklerosrisk och benstrukturen på andra delar av kroppen. Fem av dessa genregioner är mer allmänt kopplade till bildandet av ben och den så kallade Transforming growth factor beta (TGFβ)-signalvägen. Mutationer i dessa gener kan också öka risken för allvarliga skelettsjukdomar.

För närvarande finns ingen läkemedelsbehandling för otoskleros. Sjukdomen kan behandlas med hörapparater som förstärker ljudet och genom procedurer där en protes installerats för att ersätta den del av hörselbenskedjan som blivit orörligt fäst. Utvecklingen av läkemedel har bromsats av osäkerhet kring sjukdomens mekanismer.

– TGFβ-signalvägen var exceptionellt tydligt kopplad till otosklerosrisken. Läkemedelsmolekyler som påverkar denna signalväg har redan utvecklats för behandling av andra sjukdomar. Förhoppningsvis kommer forskningen att väcka intresse för att undersöka samma molekyler även för behandling av otoskleros, säger Joel Rämö.

Upptäckterna möjliggjordes av ett omfattande internationellt samarbete inom forskningen, där genetisk information från över 3500 otosklerospatienter och över 860 000 kontrollpersoner jämfördes. Forskningsdeltagarna hade lämnat biobanksprov antingen i Finland, Estland eller Storbritannien.

Resultaten av studien kan betraktas som betydande eftersom det inte finns någon effektiv läkemedelsbehandling för otoskleros och kirurgi är för närvarande den enda effektiva behandlingen. På grund av sjukdomens ärftliga natur har potentiella behandlingsgener ständigt sökts. De uppnådda resultaten ger anledning till fortsatta studier, i hopp om att finna nya sätt att förebygga hörselnedsättning orsakad av denna sjukdom som riktar sig till en relativt ung befolkning, säger professor och överläkare Antti Mäkitie från Helsingfors universitet och HUS, som deltog i studien.

Den internationella forskning leddes av forskare från Helsingfors universitets Institutet för molekylärmedicin i Finland (FIMM) och HUS Helsingfors universitetssjukhus. Studien genomfördes i samarbete med forskargrupper från Tartu universitet, MIT:s och Harvards Broad Institute, Massachusetts General Hospital och Stanfords universitet. 

Ursprungliga publikationen:

Genome-wide Screen of Otosclerosis in Population Biobanks: 27 Loci and Shared Associations with Skeletal Structure. Rämö J.T., Kiiskinen T., Seist R., Krebs K., Kanai M., et al. Nature Communications 2023. DOI: 10.1038/s41467-022-32936-3

Kontaktuppgifter:

Antti Mäkitie, professor, överläkare

Ögön- och öronkliniken, öron-, näsa- och halssjukdomar

Helsingfors universitet och HUS

e-post: antti.makitie@hus.fi

tfn.: +358 44 32 22 051

Joel Rämö, forskardoktor

Institutet för molekylärmedicin i Finland (FIMM), HiLIFE, Helsingfors universitet och the Broad Institute of MIT and Harvard

e-post: joel.ramo@helsinki.fi

tfn: +358 50 558 2214