Nya insikter om genetiska trigger av förlust av X-kromosomen belyser kopplingar till autoimmunitet och cancer
Tillståndet är inte ärftligt utan förvärvas av celler i kroppen under kvinnans livstid. Detta fenomen kallas mosaikförlust av X-kromosomen (mLOX). Fenomenet resulterar i en blandning av celler med de normala två X-kromosomerna och celler med endast en X-kromosom i kroppen.
Studien publicerades nyligen i tidskriften Nature. Den ger nya insikter i de underliggande mekanismer som driver benägenheten för mLOX, med djupgående konsekvenser för förståelsen av åldrande, blodcellsbildning och cancerrisk hos kvinnor.
Forskningen var ett samarbete mellan forskare vid Helsingfors universitet, Broad Institute, Universitet i Cambridge och NIH. Med globalt samarbete kunde forskarna använda genetiska data från mer än 883 000 kvinnliga deltagare från europeiska, amerikanska och asiatiska biobanksprojekt. Studien inkluderade nästan 170 000 kvinnor från FinnGen-studien.
"Orsakerna till varför vissa kvinnor förlorar en X-kromosom har varit understuderade jämfört med förlusten av Y-kromosomen hos män. Denna studie har kastat ljus på denna intressanta fråga och det är tack vare de finländska biobankernas och internationella samarbetets kraft." konstaterar en av studiens huvudförfattare, docent Andrea Ganna från Helsingfors universitet.
Forskarna upptäckte mosaikförlust av X-kromosomen i 12 % av de studerade vita blodcellsproverna. Dock endast en liten del av dessa celler - i genomsnitt 2% - påverkades.
"Prevalensen av detta fynd kan reflektera gemensamma evolutionära banor bland vita blodceller hos åldrande kvinnor" säger studiens andra huvudförfattare Dr. Giulio Genovese från Staley Center for Psychiatric Research, Broad Institute of MIT och Harvard.
Studien avslöjade mer än 50 vanliga genetiska varianter som är förknippade med ökad känslighet för mosaikförlust av X-kromosomen (mLOX). Många av dessa spelar roll i celluppdelning, predisposition för cancer och autoimmuna sjukdomar.
Resultaten visade också att deltagare med mosaikförlust av X-kromosomen (mLOX) hade ökad risk för myeloisk och lymfatisk leukemi. Detta kan troligen förklaras av att förlusten av en X-kromosom i vissa blodceller kan påverka processen där nya celler bildas, vilket potentiellt kan leda till förändringar i blodcellspopulationen när kvinnor åldras.
"De mekaniska insikter som vår studie har gett kommer i stor utsträckning att förändra vår förståelse för åldrande och könsskillnader generellt sett. De kommer också att påminna människor om att omvärdera den underuppskattade samverkan mellan arvsmassa- och somatiska mutationer i människors hälsa och sjukdomar", säger en av studiens författare Dr. Aoxing Liu från Institutet för molekylärmedicin i Finland (FIMM), Helsingfors universitet.
Fortsatt forskning inom detta område lovar att främja medicinsk kunskap och förbättra hälsoresultat för kvinnor över hela världen. Resultaten belyser de komplexa biologiska processer som bidrar till mosaikförlust av X-kromosomen (mLOX), vilket erbjuder ett nytt perspektiv på hur åldrande påverkar utvecklingen av blodceller och potentialen för hematologiska maligniteter.
"Dessa fynd är anmärkningsvärda eftersom de antyder att ärftliga variationer kan predisponera för ackvisition av åldersrelaterade genomiska förändringar såsom mosaikförlust av X-kromosomen och dessutom påverka vilken av de två X-kromosomkopior som förloras", säger ev av huvudförfattarna, Dr. Mitchell J. Machiela från USA National Cancer Institute.
Urpsrungliga publikationen
Liu, A., Genovese, G., Zhao, Y. et al. Genetic drivers and cellular selection of female mosaic X chromosome loss, Nature 2024, DOI: 10.1038/s41586-024-07533-7